Fronteras biojurídicas de los ensayos clínicos: conceptualización, estructura y aspectos críticos

PRÓLOGO
LA DIMENSIÓN BIOJURÍDICA DEL ENSAYO CLÍNICO: VIEJOS DILEMAS, NUEVOS DESAFÍOS
JOAQUÍN CAYÓN DE LAS CUEVAS ........................................................ 17
NOTA PRELIMINAR .............................................................................. 27
ABREVIATURAS ..................................................................................... 31
INTRODUCCIÓN.................................................................................... 35
1. Justificación y planteamiento ..................................................... 35
2. Objetivos ........................................................................................ 37
3. Metodología................................................................................... 38
CAPÍTULO PRIMERO
EVOLUCIÓN HISTÓRICA, REGULATORIA Y CONCEPTUAL DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS............................................................ 41
1. Historia de la investigación clínica ........................................... 42
1.1. Planteamiento....................................................................... 42
1.2. La etapa previa: los ensayos no programados....................... 42
1.3. La emergencia del ensayo programado ................................. 44
1.4. La aparición del placebo........................................................ 45
1.5. La aplicación de las nuevas tecnologías a los ensayos clínicos 46
2. Soft law: los códigos de ética de la investigación como respuesta a la experimentación con seres humanos .................... 47
2.1. El germen: el Código de Ética Médica de Núremberg (1947) 47
2.2. La consolidación de los derechos individuales: la Declaración de Helsinki (1964) ........................................................ 49
2.3. La distinción entre investigación biomédica y práctica médica común: el Informe Belmont (1979)............................... 53
2.4. Normas de Buena Práctica Clínica (1995)........................... 55
2.5. Bioética y Derechos Humanos: la Declaración Universal de la UNESCO (2005).............................................................. 57
3. La intervención regulatoria a nivel de Hard Law................... 59
3.1. Derecho comparado: modelos principales............................. 59
3.1.1. Consideración general...................................... 59
3.1.2. El modelo en Estados Unidos: la delgada línea roja entre tratamiento asistencial y ensayo clínico ............................................................ 60
3.1.3. El modelo chino: agilidad versus derechos del participante ................................................. 61
3.1.4. El modelo ruso: fragmentación y costes reducidos ............................................................... 62
3.2. Derecho europeo: derechos humanos y armonización .......... 63
3.2.1. Planteamiento.................................................... 63
3.2.2. Investigación clínica y derechos humanos en el Consejo de Europa........................................ 64
3.2.3. Armonización a nivel de la Unión Europea: mercado interior, seguridad y calidad de medicamentos y productos sanitarios................. 66
3.3. La implementación de la normativa europea en el Derecho nacional. Regulación nacional.............................................. 73
3.3.1. Planteamiento.................................................... 73
3.3.2. Fragmentación normativa ............................... 78
4. Delimitación conceptual del ensayo clínico............................ 81
4.1. El gran abanico de la investigación clínica .......................... 81
4.2. Tipos de estudios clínicos..................................................... 84
4.3. El ensayo clínico como subtipo de estudio clínico................ 87
4.4. Clasificación de los ensayos clínicos..................................... 89
4.4.1. Criterios clasificatorios..................................... 89
4.4.2. Ensayos controlados y no controlados........... 90
4.4.3. Ensayos abiertos o cerrados ............................ 91
4.4.4. Ensayos de superioridad, no inferioridad, de bioequivalencia ................................................. 92
4.4.5. Ensayos aleatorios............................................. 93
4.4.6. Ensayos abiertos o ensayos ciegos.................. 93
4.4.7. Ensayo paralelo, cruzado o secuencial .......... 94
4.4.8. Ensayos multicéntricos o unicéntricos........... 95
CAPÍTULO SEGUNDO
ESTRUCTURA DEL ENSAYO: ELEMENTOS SUBJETIVOS, OBJETIVOS Y PROCEDIMENTALES ............................................... 97
1. Elementos subjetivos ................................................................... 98
1.1. La figura del contrato de ensayos clínicos............................ 98
1.2. Las partes del contrato ......................................................... 101
1.2.1. El promotor........................................................ 101
1.2.2. El centro sanitario ............................................. 106
1.2.3. La entidad de gestión ....................................... 106
1.3. Otros sujetos ........................................................................ 107
1.3.1. El investigador principal y otros investigadores.................................................................... 107
1.3.2. Los participantes como sujetos de ensayo .... 113
1.3.2.a) Planteamiento .................................. 113
1.3.2.b) Reclutamiento y retención.............. 118
1.3.2.c) Monitorización de ensayos clínicos 121
1.3.2.d) ¿Derecho de reembolso de gastos sanitarios?......................................... 123
2. Elementos objetivos ..................................................................... 125
2.1. Ensayos clínicos con medicamentos..................................... 125
2.1.1. Planteamiento.................................................... 125
2.1.2. Fases del desarrollo de los fármacos .............. 126
2.1.2.a) Ensayos clínicos de fase 0............... 126
2.1.2.b) Ensayos clínicos de fase I ............... 127
2.1.2.c) Ensayos clínicos de fase II.............. 128
2.1.2.d) Ensayos clínicos de fase III............. 130
2.1.2.e) Ensayos clínicos de fase IV ............ 131
2.1.3. Finalización prematura de ensayos clínicos.. 132
2.2. Ensayos clínicos con productos sanitarios........................... 135
3. Elementos procedimentales........................................................ 145
3.1. El proceso de aprobación de ensayos clínicos ....................... 145
3.2. La autorización del ensayo clínico........................................ 147
3.2.1. Marco jurídico de actuación de la AEMPS.... 147
3.2.2. La función de autorización y control post-autorización: criterios jurisprudenciales............ 153
3.2.2.a) Autorizaciones de comercialización: alcance jurídico ante usos diferentes de la inicial o en beneficio de medicamentos genéricos........... 154
3.2.2.b) Suspensiones y anulaciones de la autorización de comercialización.. 159
3.2.2.c) Acceso a informes por terceros...... 163
3.3. La evaluación ético-legal del ensayo..................................... 165
3.3.1. Planteamiento.................................................... 165
3.3.2. Caracterización de los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos.................... 169
3.3.2.a) Composición .................................... 169
3.3.2.b) Acreditación ..................................... 170
3.3.2.c) Estructura ......................................... 171
3.3.2.d) Funcionamiento............................... 171
3.3.3. Ámbito del dictamen........................................ 173
CAPÍTULO TERCERO
ASPECTOS CRÍTICOS DEL ENSAYO CLÍNICO............................ 179
1. Grado y extensión de la autonomía del sujeto de ensayo..... 180
1.1. Régimen jurídico del consentimiento................................... 180
1.2. Proceso de obtención de consentimiento informado en ensayos clínicos ........................................................................... 185
1.3. Sujetos vulnerables: particularidades del proceso ................ 195
1.3.1. Menores de edad............................................... 197
1.3.2. Personas con discapacidad.............................. 202
1.3.3. Mujeres embarazadas....................................... 204
1.3.4. Subgrupos .......................................................... 206
1.4. La excepción del consentimiento: ensayos clínicos, situaciones de emergencia y salud pública........................................ 207
1.4.1. Planteamiento.................................................... 207
1.4.2. Producción fast-track de medicamentos en situación de pandemia ..................................... 210
1.4.3. Continuidad en una situación de urgencia para la salud pública de ensayos ya iniciados 212
1.5. Dificultades en el proceso de consentimiento informado: discrepancia entre regulación y realidad .............................. 220
1.6. Confidencialidad y manejo de datos: Protección de datos en ensayos clínicos.................................................................... 223
2. Ensayos clínicos, inteligencia artificial y nuevas tecnologías 232
2.1. Investigación clínica del futuro: ¿quo vadis?....................... 232
2.2. Impacto de la Inteligencia Artificial en los ensayos clínicos 234
2.2.1. Aplicaciones de IA en ensayos clínicos.......... 235
2.2.1.a) Optimización de procesos y mejora de probabilidades: enfoques disruptivos........................................ 235
2.2.1.b) Análisis de datos y predicción de resultados.......................................... 236
2.2.1.c) Selección y reclutamiento de pacientes................................................ 237
2.2.1.d) Reducción de tiempo y costes del ensayo ............................................... 238
2.2.1.e) Monitorización en tiempo real y detección de eventos adversos ...... 238
2.2.2. Implementación de la IA en ensayos clínicos 239
2.2.2.a) Inversión y formación..................... 240
2.2.2.b) Unión y equilibrio entre humano  y tecnologías..................................... 240
2.2.2.c) Alianzas y relaciones estratégicas. 241
2.3. Desafíos en el futuro de los ensayos clínicos........................ 241
2.3.1. Retos éticos......................................................... 241
2.3.2. Barreras regulatorias y seguridad .................. 242
2.3.3. Calidad y disponibilidad de los datos: el problema de la interoperabilidad................... 244
2.3.4. Transparencia..................................................... 247
2.3.5. Sesgo y generalización ..................................... 248
2.3.5.a) Planteamiento .................................. 248
2.3.5.b) Infrarrepresentación histórica de las mujeres en los ensayos clínicos 250
2.3.6. Integración tecnológica de sistemas IA en procesos preexistentes...................................... 253
3. Irregularidad del ensayo: régimen de responsabilidad ........ 254
3.1. Normativa aplicable: la necesaria protección del paciente perjudicado a causa de la investigación clínica.................... 254
3.2. Responsabilidad civil por daños........................................... 257
3.2.1. Régimen de responsabilidad........................... 257
3.2.2. Daños indemnizables ....................................... 258
3.2.3. Régimen de la carga de la prueba................... 259
3.2.4. Importes garantizados ..................................... 261
3.2.5. Cobertura de la indemnización ...................... 262
3.2.6. Criterios jurisprudenciales .............................. 265
3.2.6.a) Responsabilidad por inclusión del paciente en ensayo clínico sin su consentimiento................................. 266
3.2.6.b) Responsabilidad por ensayo clínico ante un consentimiento incompleto................................................... 269
3.2.6.c) Inexistencia de responsabilidad por ausencia de nexo causal .......... 274
3.3. Responsabilidad administrativa ........................................... 283
3.3.1. Infracciones........................................................ 284
3.3.2. Sanciones............................................................ 287
3.3.3. Necesidad de acreditación del nexo causal: en especial la responsabilidad por incumplimiento de la lex artis ad hoc ........................... 288
3.3.4. Responsabilidad por incumplimientos de requisitos esenciales del procedimiento............ 299
3.3.4.a) Requisito de idoneidad del investigador y suspensión de ensayos clínicos............................................... 299
3.3.4.b) Suspensión de ensayo clínico acordada por órgano incompetente ..... 300
3.3.4.c) Ensayos clínicos sin consentimiento o sin autorización........................ 303
3.3.4.d) Obstrucción a las tareas de inspección .................................................... 308
BIBLIOGRAFÍA........................................................................................ 311
1. Doctrina .......................................................................................... 311
2. Documentación administrativa, parlamentaria y técnica ..... 329
3. Resoluciones judiciales ............................................................... 333
3.1. Resoluciones judiciales europeas.......................................... 333
3.1.1. Sentencias del Tribunal Europeo de Derechos Humanos.............................................................. 333
3.2 Resoluciones judiciales nacionales....................................... 334
3.2.1. Sentencias del Tribunal Constitucional............... 334
3.2.2. Sentencias y autos del Tribunal Supremo............ 334
3.2.3. Sentencias y autos de los Tribunales Superiores de Justicia............................................................. 335
3.2.4. Sentencias y autos de Audiencias Provinciales... 335
3.2.5. Sentencias y autos de Juzgados............................ 335